Venclyxto

Venclyxto® er et legemiddel som inneholder virkestoffet venetoklaks og brukes til behandling av kronisk lymfatisk leukemi.

Indikasjoner

Venclyxto som monoterapi er indisert til behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) med 17p-delesjon eller TP53-mutasjon hos voksne pasienter der behandling med en hemmer av B-cellereseptor-signalveien er ansett som uegnet eller har sviktet.

Venclyxto som monoterapi er indisert til behandling av KLL i fravær av 17p-delesjon eller TP53-mutasjon hos voksne pasienter der behandling med både kjemoimmunterapi og en hemmer av B-cellereseptor-signalveien har sviktet.

Referanse: Venclyxto SPC, datert 28. april 2017, avsnitt 4.1.

Virkningsmekanisme

Venclyxto er en potent, selektiv hemmer av det anti-apoptotiske proteinet B-celle lymfom (BCL)-2. BCL-2 er overuttrykt i KLL-celler, noe som medfører at tumorcellene overlever. Dette er forbundet med kjemoterapiresistens.

Venclyxto binder seg direkte til BH3-bindingssetet hos BCL-2, fortrenger pro-apoptotiske proteiner som inneholder BH3-motiver, som BIM, for å initiere permeabilisering av mitokondriell yttermembran (MOMP), kaspaseaktivering og programmert celledød. I prekliniske studier har Venclyxto vist cytotoksisk aktivitet i tumorceller med overekspresjon av BCL-2.

Referanse: Venclyxto SPC, datert 28. april 2017, avsnitt 5.1.

Venclyxto virkningsmekanisme.
Referanse: Venclyxto SPC, datert 28. april 2017, avsnitt 5.1.

Kliniske studier og effekt

Effektdataene er basert på to fase II-studier:

1: Pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som har sviktet på en hemmer av B-cellereseptor signalveien (signalveishemmer).
Referanser
VENCLYXTO SPC datert 28. april 2017, avsnitt 5.1.
Jones JA, et al. Lancet Oncol. 2017; published online Dec 12, http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30909-9.
Coutre S, et.al. Blood. 2018; prepublised online January 5, 2018; doi: 10.1182/blood-2017-06-788133

2: Pasienter med 17p-delesjon som tidligere har vært behandlet for kronisk lymfatiske leukemi (KLL)
Referanser:
VENCLYXTO SPC datert 28. april 2017, avsnitt 5.1.
Stilgenbauer S. et al. Lancet Oncol 2016;7(6):768-78.

Studien med KLL-pasienter som har sviktet på en signalveishemmer

Effekt og sikkerhet av Venclyxto hos pasienter med KLL hvor tidligere behandling med ibrutinib eller idelalisib har sviktet, ble vurdert i en åpen, multisenter, ikke-randomisert fase 2-studie. 91 pasienter tidligere behandling med ibrutinib ble inkludert i arm A og 36 pasienter tidligere behandlet med idelalisib ble inkludert i arm B.

Alle pasientene ble startet på 20 mg Venclyxto, og økte gradvis dosen over en periode på 5 uker opp til anbefalt daglig dose på 400 mg. Pasientene fortsatte med 400 mg til sykdomsprogresjon eller uakseptable bivirkninger.

Primært endepunkt var total responsrate (ORR). Sekundært endepunkt var progresjonsfri overlevelse (PFS). Eksploratorisk endepunkt var minimal restsykdom (MRD). MRD-negativitet ble definert som < 1 KLL-celle per 104 leukocytter i flowcytometri prøven.

Responsvurderinger ble gjort av utprøver og en uavhengig komité ved bruk av IWCLLs (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) oppdaterte NCI-WG (National Cancer Institute-sponsored Working Group) retningslinjer (2008). 

Effektdata

Effektdata for Venclyxto etter svikt på ibrutinib, n=91:

Ved analysetidspunkt 30. juni 2017 var median varighet av behandling med Venclyxto 14 måneder og ORR 65 % (95 % KI 53-74), vurdert av utprøver. Stabil sykdom ble oppnådd hos 24 %, og 5 % fikk sykdomsprogresjon. Median tid til første respons var 2,5 måneder. Median PFS var 24,7 måneder (95 % KI 19.6- ikke nådd). Ved analysetidspunktet sto fortsatt 51 % av pasientene på Venclyxto behandling.

MRD ble målt i perifert blod hos 57 pasienter. 42 % (24/57) var MRD-negative i perifert blod. Av 13 pasienter som ble undersøkt for MRD i benmarg, var 5 MRD negative.

VENCLYXTO total responsrate, vurdert av utøver.
ORR = total responsrate, CR = komplett remisjon, CRi = komplett remisjon med ufullstendig gjenoppbygging av marg, PR = partiell remisjon, nPR = nodulær PR
Referanser:
Venclyxto SPC, datert 28. april 2017, avsnitt 5.1.
Jones JA, et al. Lancet Oncol 2017; published online Dec 12.http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30909-9

 

Effektdata for Venclyxto etter svikt på idelalisib, n=36:

Ved analysetidspunkt 30. juni 2017 var median varighet av behandling med Venclyxto 14 måneder og ORR 67 %, vurdert av utprøver. Median tid til første respons var 2,5 måneder. Median PFS var ikke nådd. Estimert 12 måneders PFS var 79 % (95 % KI: 62 %, 90 %).

MRD ble målt i perifert blod hos 20 av pasientene. 40 % (8/20) var MRD-negative i perifert blod.

VENCLYXTO total responsrate, vurdert av utøver.
ORR = total responsrate, CR = komplett remisjon, CRi = komplett remisjon med ufullstendig gjenoppbygging av marg, PR = partiell remisjon, nPR = nodulær PR
Referanse:
Coutre S, et.al. Blood. 2018; prepublised online January 5, 2018; doi: 10.1182/blood-2017-06-788133


Studien med tidligere behandlede KLL pasienter med 17p-delesjon

Studien var åpen, enkeltarmet, multisenter og ikke-randomisert. Pasientene som ble inkludert i studien hadde 17p-delesjon og var tidligere behandlet for KLL. 

Pasientene startet på 20 mg Venclyxto, og økte gradvis dosen over en periode på 5 uker opp til anbefalt daglig dose på 400 mg. Pasientene fortsatte med 400 mg til sykdomsprogresjon eller uakseptable bivirkninger.

Det primære effektendepunktet var total responsrate (ORR) vurdert av en uavhengig komité (Independent Review Committee (IRC)) ved bruk av IWCLLs (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) oppdaterte NCI-WG (National Cancer Institute-sponsored Working Group) retningslinjer (2008).

Effektdata for 107 pasienter vurdert av IRC, er presentert med data cut-off dato 30. april 2015. Ytterligere 51 pasienter ble inkludert i en utvidet oppfølging av sikkerhet. Effekt vurdert av utprøver for de tilsammen 158 pasientene er presentert med data cut-off dato 10. juni 2016. Median tid med behandling for 158 pasienter var 17 måneder (variasjon: 0 til 34 måneder).

Sekundære endepunkter var tid til respons (TTR), varighet av respons (DOR), progresjonsfri overlevelse (PFS) og sikkerhet. Eksploratorisk endepunkt var minimal restsykdom (MRD). MRD-negativitet ble definert som < 1 KLL-celle per 104 leukocytter i flowcytometri prøven.

Effektdata på Venclyxto for tidligere behandlede pasienter med 17p-delesjon

Ved analysetidspunkt 30. april 2015 var ORR for Venclyxto (n=107) 79 % (95 % KI: 70,5, 86,6), vurdert av IRC.

Ved analysetidspunkt 10. juni 2016 var ORR for Venclyxto (n=158) 77 % (95 % KI: 69,9, 83,5), vurdert av utprøver. Median TTR var 1,0 måned (variasjon, 0,5-4,4 måneder) og median DOR var 27,5 måneder (95 % KI: 26,5, ikke nådd). Median PFS var 27,2 måneder (95 % KI: 21,9, ikke nådd). MRD var negativ hos 41/158 pasienter i perifert blod. 15 pasienter var MRD-negative i både perifert blod og benmarg.

Referanser: 
Venclyxto SPC, datert 28. april 2017, avsnitt 5.1. 
Stilgenbauer S., et. al., Lancet Oncol. 2016;17(6):768-78. 

VENCLYXTO total responsrate, vurdert av IRC og utprøver
ORR= total responsrate, CR = komplett remisjon, CRi = komplett remisjon med ufullstendig gjenoppbygging av marg, PR = partiell remisjon, nPR = nodulær PR
Referanser
Venclyxto SPC, datert 28. april 2017, avsnitt 5.1. 
Stilgenbauer S., et. al., Lancet Oncol. 2016;17(6):768-78. 

Sikkerhet

Sikkerheten til Venclyxto er basert på sammenslåtte data fra 296 pasienter behandlet med Venclyxto i to fase 2-studier og én fase 1-studie. Alt i alt inkluderte studiene pasienter med tidligere behandlet KLL, inkludert 188 pasienter med 17p-delesjon og 92 pasienter som hadde sviktet på en hemmer av B-cellereseptor- signalveien. Pasienter ble behandlet med 400 mg Venclyxto som monoterapi én gang daglig etter en dosetitreringsplan.

Utvalgt sikkerhetsinformasjon

Tumorlysesyndrom (TLS): Venclyxto kan føre til rask reduksjon av tumor og utgjør derfor en risiko for TLS i de 5 dosetitreringsukene. Endringer i elektrolytter kan oppstå så tidlig som 6-8 timer etter første dose med Venclyxto og ved hver doseøkning. Hos 122 KLL-pasienter som startet med en daglig dose på 20 mg, og med økning over 5 uker til daglig dose på 400 mg, var frekvensen av laboratorie TLS 3 %, og forekom hos pasienter som hadde lymfeknute(r) ≥ 5 cm eller ALC ≥ 25 x 109/l. Det ble ikke observert klinisk TLS. Alle pasientene hadde CrCl ≥ 50 ml/min. For detaljer om profylakse og monitorering se punkt 4.2. i produktomtalen.

Nøytropeni: Nøytropeni grad 3 eller 4 er rapportert hos pasienter behandlet med Venclyxto. Fullstendig blodtelling skal utføres gjennom hele behandlingsperioden. Doseavbrudd eller dosereduksjon er anbefalt hos pasienter med alvorlig nøytropeni. Støttetiltak bør vurderes, inkludert antimikrobielle midler ved eventuelle tegn på infeksjon.

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Du kan bidra ved å melde enhver mistenkt bivirkning til legemiddelverket

Referanser:
Venclyxto SPC, datert 28. april 2017, avsnitt 4.4 og 4.8
https://legemiddelverket.no/bivirkninger-og-sikkerhet/legemiddelovervaking/svart-trekant-hva-betyr-det (lastet ned 2. februar 2018)

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene (≥ 20 %) av enhver grad hos pasienter som fikk Venclyxto var nøytropeni/redusert antall nøytrofile, diaré, kvalme, anemi, øvre luftveisinfeksjon, fatigue, hyperfosfatemi, oppkast og forstoppelse.

De hyppigst rapporterte alvorlige bivirkninger (≥ 2 %) var pneumoni, febril nøytropeni og tumorlysesyndrom.

Referanse: Venclyxto SPC, datert 28. april 2017, avsnitt 4.8

Interaksjoner

Venclyxto metaboliseres hovedsakelig via CYP3A. Samtidig bruk av Venclyxto med sterke eller moderate CYP3A-hemmere øker eksponeringen av Venclyxto, og kan øke risikoen for tumorlysesyndrom ved oppstart og under dosetitreringsfasen. P-gp- eller BCRP-hemmere kan også øke eksponeringen av Venclyxto.

Samtidig administrering av CYP3A4-induktorer kan føre til redusert eksponering av Venclyxto og dermed en risiko for manglende effekt.

Referanse: Venclyxto SPC, datert 28. april 2017, avsnitt 4.5

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene. Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere ved oppstart og under dosetitreringsfasen. Samtidig bruk av preparater som inneholder johannesurt.

Referanse: Venclyxto SPC, datert 28. april 2017, avsnitt 4.3

Administrasjon

Venclyxto tabletter er til oral bruk. Pasienter bør instrueres i å svelge tablettene hele sammen med vann til omtrent samme tid hver dag. Tablettene bør tas sammen med mat slik at risiko for manglende effekt unngås. Tablettene skal ikke tygges, knuses eller deles før de svelges. Under dosetitreringsfasen skal Venclyxto tas om morgenen for å gjøre det lettere å utføre laboratoriemonitorering.

Grapefruktprodukter, pomerans og stjernefrukt (carambola) bør unngås under behandling med Venclyxto.

Det er viktig å drikke 1,5 til 2 liter vann daglig fra 2 dager før oppstart med behandling, og gjennom hele dosetitreringsfasen.

Intravenøse væsker bør administreres som indisert basert på generell risiko for tumorlysesyndrom.

Referanse: Venclyxto SPC, datert 28. april 2017, avsnitt 4.2.

Pakninger og dosering

Startdosen er 20 mg Venclyxto én gang daglig i 7 dager. Dosen skal økes gradvis over en periode på 5 uker opp til anbefalt daglig dose på 400 mg, som vist nedenfor.

Uke 1

  • Daglig dose Venclyxto: 20 mg
  • Tablettstyrke: 10 mg
  • Antall blistere i pakningen: 7

Uke 2

  • Daglig dose Venclyxto: 50 mg
  • Tablettstyrke: 50 mg
  • Antall blistere i pakningen: 7

Uke 3

  • Daglig dose Venclyxto: 100 mg
  • Tablettstyrke: 100 mg
  • Antall blistere i pakningen: 7

Uke 4

  • Daglig dose Venclyxto: 200 mg
  • Tablettstyrke: 100 mg
  • Antall blistere i pakningen: 7

Fra og med uke 5

  • Daglig dose Venclyxto: 400 mg
  • Tablettstyrke: 100 mg
  • Antall blistere i pakningen: 28


Referanse
: Venclyxto SPC, datert 28. april 2017, avsnitt 3.0, 4.2 og 6.5. Bilder fremstilt av AbbVie.

For mer utfyllende informasjon om indikasjoner, dosering, kontraindikasjoner, bivirkninger, pris og refusjon se Felleskatalogen

NOVEN170579a